Mattia De Sciglio ha iniziato la sua carriera calcistica nella squadra dell'oratorio Santa Chiara e San Francesco di Pontesesto, una frazione di Rozzano.
Nella stagione 2011-2012, viene promosso nella prima squadra del Milan, guidata da Massimiliano Allegri.
La stagione 2014-2015 è stata caratterizzata da numerosi problemi fisici che hanno impedito a De Sciglio di trovare continuità, ottenendo solo 17 presenze in campionato.
Il 27 settembre 2015, De Sciglio indossa per la prima volta la fascia di capitano del Milan nel corso della partita Genoa-Milan (1-0), valida per la sesta giornata del campionato di Serie A 2015-2016, in seguito all'uscita dal campo di Riccardo Montolivo e all'assenza di altri giocatori.
Il 6 marzo 2016, raggiunge le 100 presenze con la maglia del Milan nella partita persa 2-0 contro il Sassuolo.
La stagione seguente, vince il suo primo trofeo da professionista, la Supercoppa italiana 2016, nella partita vinta ai rigori contro la Juventus il 23 dicembre 2016 a Doha. In questa occasione, indossa anche la fascia di capitano dopo l'uscita dal campo di Abate.
Il 20 luglio 2017, passa a titolo definitivo alla Juventus per 12 milioni di euro. A Torino ritrova Massimiliano Allegri, colui che l'aveva lanciato al Milan.
Esordisce in maglia bianconera il 13 agosto 2017, subentrando nel secondo tempo della partita di Supercoppa italiana persa 3-2 contro la Lazio.
Nella sua seconda stagione con la Juventus, grazie anche all'infortunio del titolare João Cancelo, acquista maggiore spazio in squadra.
Il 16 gennaio 2019, vince la sua terza Supercoppa italiana grazie alla vittoria sul Milan per 1-0, senza scendere in campo.
Il 5 ottobre 2020, viene ceduto in prestito all'Olympique Lione.
Debutta con i francesi il 18 ottobre successivo, subentrando nella vittoria in trasferta per 3-2 contro lo Strasburgo.
Il 29 agosto 2024, De Sciglio viene ceduto in prestito all'Empoli fino al termine della stagione.
Il 20 settembre seguente, esordisce con i toscani nella vittoria in casa del Cagliari, subentrando all'89' ad Emmanuel Gyasi.
Con il CT Antonio Conte, partecipa alla fase finale del campionato d'Europa 2016 in Francia, dove ottiene quattro presenze.
Nei quarti di finale contro la Germania, trasforma l'ottavo calcio di rigore della sfida, che l'Italia perde.
Rimane nel giro della nazionale anche con il CT Ventura, con il quale ottiene 4 presenze nelle qualificazioni al campionato del mondo 2018.
Viene convocato anche nella prima parte del ciclo del commissario tecnico Roberto Mancini, fino al 2019.

Carriera Internazionale
De Sciglio ha avuto una significativa carriera con le giovanili della nazionale italiana, prima di approdare alla nazionale maggiore.
Nazionale Under 21
- 6 settembre 2012: Italia U21 vs Liechtenstein U21 (7-0)
- 12 ottobre 2012: Italia U21 vs Svezia U21 (1-0)
- 16 ottobre 2012: Svezia U21 vs Italia U21 (2-3)
Nazionale Maggiore
De Sciglio ha rappresentato l'Italia in diverse competizioni, tra cui il Campionato Europeo UEFA 2016.
| Data | Luogo | Squadra | Risultato | Competizione |
|---|---|---|---|---|
| 9 ottobre 2010 | Italia U20 | 4 Nazioni | ||
| 23 aprile 2012 | Italia U21 (convocato) | Amichevole | ||
| 25 aprile 2012 | Italia U21 | Amichevole | ||
| 26 aprile 2012 | Italia U21 (esordio) | Amichevole | ||
| 10 agosto 2012 | Italia (convocato) | Amichevole | ||
| 15 agosto 2012 | Italia vs Inghilterra | Amichevole | ||
| 21 marzo 2013 | Italia vs Brasile | 2-2 | Amichevole | |
| 3 giugno 2013 | Italia (lista FIFA) | Confederations Cup | ||
| 30 giugno 2013 | Salvador | Uruguay vs Italia | 2-2 dts (2-3 dtr) | Confederations Cup |
| 31 maggio 2016 | Italia (lista Euro 2016) | Campionato Europeo | ||
| 2 luglio 2016 | Germania vs Italia | Campionato Europeo | ||
| 24 gennaio 2022 | Italia (convocato) | Stage | ||
| 29 marzo 2022 | Turchia vs Italia | 2-3 | Amichevole |

Infortuni Rilevanti
La carriera di Mattia De Sciglio è stata purtroppo segnata da diversi infortuni che ne hanno compromesso la continuità.
- Un grave infortunio al ginocchio sinistro ha richiesto un intervento chirurgico per una lesione a "manico di secchia" del menisco mediale. Questo si è aggiunto ad altri problemi fisici che hanno afflitto la squadra. Un'ulteriore lesione al bicipite femorale ha ulteriormente complicato la sua stagione.
- Più recentemente, De Sciglio ha subito un infortunio al ginocchio sinistro che ha richiesto un'operazione.
- Nel 2024, ha dichiarato di stare bene nonostante un'esclusione che ha attribuito a scelte della Juventus, suggerendo possibili contrattempi fisici non sempre resi noti pubblicamente.
DE SCIGLIO ALLA ROMA? MA CHE VERAMENTE??
Nonostante gli ostacoli, De Sciglio ha dimostrato resilienza, tornando in campo dopo lunghi periodi di recupero e continuando a cercare spazio nelle squadre in cui ha militato.

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